1880: Das harte Gesetz des Wilden Westens verschont auch Mexiko nicht: Für Sara (Salma Hayek), Tochter eines reichen Bankiers, und Maria (Penélope Cruz), die aus einer Bauernfamilie stammt, hält das Schicksal wenig Gemeinsamkeiten bereit. Bis zu dem Tag, an dem Tyler Jackson (Dwight Yoakam), Repräsentant der New Yorker "Bank and Trust", in ihr Leben tritt und sie im Unglück zusammenführt. Bei dem Versuch, sich unrechtmäßig mexikanisches Land für den Bau der Eisenbahn anzueignen, löscht er die Familien der beiden aus.

Um ihre Väter zu rächen und das Land der Bauern zu schützen, werden die jungen Frauen zu schlagfertigen Revolverheldinnen, die in ihrem Vergeltungszug ausschließlich Niederlassungen von Jacksons "Bank and Trust" überfallen und ausrauben. Zuvor mussten sie allerdings erst ein wenig Nachhilfe beim alten Bill Buck (Sam Shepard) nehmen. Danach sind die Damen, die sich zuvor eher mit kosmetischen Fragen oder Gedächtnislücken herumgeplagt haben, ziemlich erfolgreich.

So erfolgreich, dass die alarmierte New Yorker Polizei den jungen Inspektor Quentin (Steve Zahn) auf die Ladies ansetzt, doch der - ein Experte auf dem Gebiet der sich entwickelnden Gerichtsmedizin und Spurensicherung - erliegt schnell dem heißblütigen Charme der selbsternannten Rächerinnen. Dafür lernen Jackson und seine Leute bald die Revolver derer fürchten, die das ganze Land "Bandidas" nennt.

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